UFRJ descobre mecanismo envolvido na esclerose lateral amiotrófica

Rafael Garcia
Imagem de microscópio mostra neurônio com acúmulo de Sod1, proteína envolvida na ocorrência de esclerose lateral amiotrófica, doença neuromotora que provoca paralisia

SÃO PAULO — Cientistas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) descobriram um mecanismo bioquímico envolvido na esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença nervosa que causa paralisia grave e irreversível.

O risco de aparecimento da enfermidade, dizem, depende da combinação de diferentes variantes de genes que codificam a enzima Sod1 — uma proteína que ajuda a proteger o corpo do do estresse oxidativo relacionado ao envelhecimento, mas pode se acumular como "entulho" nas células nervosas quando o organismo não a recicla.

— O acúmulo de agregados proteicos é uma característica importante da ELA e, até hoje, ainda não se compreende perfeitamente por que as proteínas se comportam e se agregam de uma forma inadequada na doença — diz Elis Eleutherio, professora do Instituto de Química da UFRJ que liderou o trabalho. Em parceria com cientistas da Universidade de Göttingen, na Alemanha, ela oferece agora uma hipótese.

Seu estudo, publicado na ediçao desta terça-feira (3) da revista PNAS, da Academia Nacional de Ciências dos EUA, mostra que o risco de a doença surgir está ligado a genes que codificam os subcomponentes da Sod1. A proteína normalmente é formada por dois monômeros — duas "peças" proteicas que se encaixam e formam um dímero, a versão funcional da Sod1 .

Todos os humanos têm duas cópias do DNA que os codifica. Se uma das cópias dos genes da Sod1 carrega uma mutação, um processo patológico pode ter início, e o "encaixe" que forma a proteína fica mais difícil de ser desfeito para que ela seja eliminada após a utilização. Quando essa capacidade de reciclar material intracelular é sabotada, a proteína perde a sua função comum e, pior, acumula-se em excesso, entulhando e sufocando a célula.

Neurônios motores

A compreensão da esclerose lateral amiotrófica, porém, não vai se dar apenas nessa frente de estudos. Doença rara que ficou conhecida do público geral por afligir o físico Stephen Hawking, a ELA acomete 14 mil pessoas no Brasil, e sua importância epidemiológica deve aumentar à medida que a parcela idosa da população cresce.

A doença ataca neurônios motores (que conectam o sistema nervoso aos músculos), por isso o cérebro do paciente perde a capacidade de enviar comandos aos músculos para que eles se movam. Essas são as células afetadas pelo mecanismo descrito agora por Elis Eleutherio.

O que ela e seus colegas descobriram é que o mecanismo biomolecular que determina a propensão da Sod1 a desencadear o processo da ELA é contraintuitivo. Diferentemente daquilo que acontece em doenças genéticas clássicas, indivíduos que possuem duas cópias mutantes do gene da Sod1 acabam menos prejudicados do que aqueles que possuem uma cópia normal e outra mutante.

— De alguma forma, esse mutante parece mudar o perfil do normal — explica a pesquisadora. O complexo proteico formado por duas versões diferentes do gene, de alguma maneira, parece ser mais estável que aquele formado por duas versões iguais, mesmo que sejam duas versões de um gene considerado problemático. E estabilidade demais, neste caso, não é uma característica desejada, porque é aquilo que atrapalha o processo de reciclagem da proteína pelo organismo. — Estudos em camundongos já mostraram que não ter essa proteína é menos problemático do que ter um excesso.

A Sod1, em seu estado normal, ajuda as células a combaterem radicais livres, moléculas altamente reativas que prejudicam DNA e outros componentes intracelulares. O acúmulo de radicais livres leva à aceleração envelhecimento do organismo e aumenta o risco de doenças como Alzheimer e Parkinson. No caso da ELA, a proteína Sod1 deixa de ajudar para atrapalhar a sobrevivência da célula.

Para simular o processo de deterioração, os pesquisadores conduziram os experimentos com a Sod1 tanto em culturas de células humanas quanto em leveduras geneticamente modificadas. Dos resultados desse trabalho saíram as conclusões publicadas agora na PNAS.

Genética

O trabalho dos cientista da UFRJ revela, de certa forma, o quão complexo e desafiador é o mecanismo por trás da esclerose lateral amiotrófica. A Sod1 não explica todos os casos da doença, dos quais 10% têm causa genéticas mais bem definidas. Mas ela pode explicar casos até aqui apontados como de origem indefinida, afirmam os pesquisadores.

Elis Eleutherio diz que pretende agora aprofundar e ampliar esse trabalho para facilitar seu uso na busca de tratamentos.

— Agora que desenvolvemos um modelo experimental que mimetiza o contexto genético da ELA, podemos testar drogas para tentar recuperar a forma original da Sod1 ou evitar seu acúmulo — diz a pesquisadora.

Boa parte do estudo publicado na PNAS foi conduzido pela bioquímica Aline Brasil, aluna de Elis que passou uma temporada na Universidade de Göttingen ganhando expertise na área.

A UFRJ receberá em 2020 o neurocientista português Tiago Outeiro, chefe do laboratório alemão envolvido na pesquisa, que passará uma temporada no Rio como professor convidado. A esperança dos cientistas é que a colaboração renda mais frutos na compreensão da esclerose lateral amiotrófica.